Люди с незапамятных времен пытались найти способ продлить жизнь и отсрочить старость. И надо сказать, им это в значительной мере удалось: если в XVIII веке 50-летний человек считался стариком и до этого возраста доживало меньше 20%, то сейчас во многих странах люди только в 65‒67 выходят на пенсию, а многие и после этого продолжают активно работать. Ожидаемая продолжительность жизни, как минимум в развитых странах, растет с каждым годом, и для рекордсменов — японских женщин и женщин из Гонконга — составляет 88 лет. Скорее всего, рано или поздно этот тренд остановится, но многие ученые уверены, что пока мы не достигли предела. И хотя большинство известных долгожителей умирали в возрасте около 110 лет, с середины XIX века они тоже живут все дольше и дольше. Наиболее известные попытки вычислить потолок теоретически возможной продолжительности жизни на основании текущих закономерностей оценивают его примерно в 120 лет — но пока мы знаем только одного человека, который дожил до этого возраста: француженка Жанна Кальман умерла через пять месяцев после своего 122-го дня рождения.
Помимо собственно продолжительности жизни, людей беспокоит и то, как долго они смогут сохранять большинство или хотя бы некоторые возможности и показатели здоровья молодых. Продолжительность здорового долголетия также растет, однако чем старше становится человек, тем заметнее у него проявляются те или иные признаки старения. Более того, иногда отдельные симптомы старости детектируют у совсем молодых людей, и это существенно повышает их риски умереть намного раньше «положенного». Сегодня ученые выявили уже много таких признаков, к тому же у специалистов есть примерная картина, что и как выходит из строя с возрастом. Ниже мы рассмотрим основные этапы старения на разных уровнях, а затем обсудим гипотезы, объясняющие, почему с нами происходят все эти неприятные события и можно ли их отменить.
Как мы стареем
На уровне организма старение проявляется целым рядом болезней, вероятность появления которых тем выше, чем мы старше. Высокое давление, сердечно-сосудистые нарушения, диабет второго типа, остеопороз, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, определенные виды рака — редко можно найти человека старше 60 лет, у которого не было бы одного или нескольких подобных возрастных расстройств. Такая единообразная картина указывает, что у всех этих нарушений имеются некие общие причины. И действительно, сегодня ученые обнаружили и описали многие из них.
Любые системные расстройства начинаются со сбоев в работе отдельных клеток, в которых, в свою очередь, начинают барахлить те или иные компоненты. И самые уязвимые в этом отношении составляющие клеток — это молекулы ДНК и белков. ДНК — самая долгоживущая клеточная молекула, и с возрастом она портится сразу множеством способов. Во-первых, в ДНК накапливаются мутации, которые клеточные системы ремонта не успели или не смогли качественно исправить. Если таких изменений оказывается слишком много, клетка не может нормально выполнять свою работу, и, по мере того как количество подобных бесполезных клеток увеличивается, различные ткани и органы постепенно выходят из строя. Исследования долгожителей показали, что в их ДНК накапливается меньше мутаций, чем в среднем, более того, у долгожителей оказалось меньше мутаций, чем у молодых и (пока еще) здоровых людей, что позволяет предположить, что у таких людей механизмы починки ДНК работают заметно эффективнее.
В совсем испортившихся клетках фрагменты ДНК вываливаются из ядра в цитоплазму (внутриклеточное пространство), и это запускает цикл воспалительных реакций, привлекающих иммунные клетки, которые должны уничтожить такой полутруп. Но воспалительные реакции далеки от оптимальных и часто повреждают окружающие здоровые клетки, поэтому хроническое воспаление — еще одно типичное возрастное изменение — заметно ускоряет «амортизацию» организма.
Помимо накопления мутаций, с каждым циклом деления молекулы ДНК становятся немного короче. Это происходит из-за того, что копирующий ДНК фермент не может синтезировать концевые участки хромосом — особых структур из ДНК и белков, в форме которых в наших клетках хранится наследственная информация. В результате хромосомы постепенно укорачиваются, но довольно долго это не приносит клеткам вреда, так как на концах хромосом находятся специальные участки ДНК, которые не содержат генов. Эти участки называют теломерами, и они защищают хромосомы от повреждений точно так же, как набойки защищают каблуки обуви.
Но рано или поздно теломерные «набойки» стираются, и тогда каждое деление приводит к потере значимой генетической информации. Кроме того, не защищенные теломерами концы хромосом начинают запутываться, что в итоге окончательно выводит клетку из строя. Дальше все развивается по уже знакомому сценарию: число неработающих клеток растет, ткань или орган начинают выполнять свои задачи все хуже, иммунные клетки, призванные уничтожать дефектные элементы, не справляются и привлекают все новые иммунные клетки, усиливая реакцию воспаления, которая дополнительно повреждает эту ткань или орган.
Ошибки копятся не только в ДНК, но и в белках, которых в клетке очень много. Неправильный белок меняет свою форму и больше не может делать то, для чего предназначен. Клетки умеют распознавать, помечать и уничтожать такие белки, но с возрастом начинают чаще пропускать неправильные молекулы. В итоге в цитоплазме накапливается так много бесполезных белков, что они слипаются в огромные комки — агрегаты, которые не дают остальным клеточным компонентам выполнять свои функции. Число забитых «кривыми» белками неработающих клеток растет, и включается тот самый воспалительный протокол уничтожения, который усугубляет ситуацию.
Говоря о накапливающихся с возрастом проблемах, нельзя не упомянуть о поломках в митохондриях — клеточных энергетических станциях, которые в конечном итоге и извлекают энергию из еды, используя для этого кислород. В ходе происходящих в митохондриях реакций образуется некоторое количество опасных побочных продуктов — активных форм кислорода (АФК), или свободных радикалов. Такие молекулы очень охотно вступают в реакцию со всем подряд, повреждая белки, липиды, РНК и ДНК, это называют окислительным стрессом. И первыми от него страдают сами митохондрии. В результате запускается еще один порочный круг: АФК повреждают митохондрии, митохондрии начинают хуже работать и производят еще больше АФК, которые вновь повреждают митохондрии, и т. д. Чем старше организм, тем больше в его клетках плохо работающих или совсем неработающих митохондрий. Что происходит дальше, вы уже знаете.
Почему мы стареем
Однозначного ответа на вопрос, почему с возрастом в наших клетках начинают происходить все эти — и многие другие — изменения, у ученых нет. Еще в 1990 году один из геронтологов (специалистов, изучающих старение) насчитал 300 возможных гипотез. С тех пор их количество только выросло, однако глобально все версии относятся к одному из четырех больших направлений. Первое предполагает, что признаки старения, о которых мы говорили ранее, — проявления естественного износа организма. У любых молекул есть свой срок годности, и когда он выходит, они начинают разрушаться.
Второе направление утверждает, что старение — это программа, которая запускается в какой-то момент, чтобы организмы, вышедшие из репродуктивного возраста, не заживались и не конкурировали за ресурсы с теми, кто еще может оставить потомство. В качестве доказательств своей точки зрения адепты этого направления приводят виды, которые стареют либо значительно медленнее близких родственников (например, голый землекоп), либо, наоборот, становятся дряхлыми и умирают очень быстро сразу после размножения (скажем, лососи или осьминоги). Предполагается, что у первых программа старения заторможена или вообще отсутствует, а у вторых резко включается после того, как они выполнили свою функцию по воспроизведению. Это впечатляющие, но единичные примеры, и неясно, насколько можно экстраполировать такие радикальные жизненные стратегии на других живых существ.
Третье направление тоже предполагает, что в старении имеет место программа, вот только проблема не в том, что она включается, а в том, что, раз запустившись, уже не останавливается. Сторонники этой версии полагают, что патологические процессы, постепенно разрушающие наши органы и ткани, — неизбежное продолжение программ роста и развития, которые запускаются после зачатия и помогают юным организмам крепнуть и получать энергию для того, чтобы выживать в этом опасном мире. Эти программы связаны с усиленным делением клеток, синтезом новых белков и извлечением энергии, то есть со всеми теми процессами, которые с возрастом приводят к патологическим нарушениям работы организма.
Последователи четвертого направления считают, что все механизмы, описанные приверженцами трех предыдущих направлений, актуальны, просто они работают в разной степени и для разных аспектов старения. Вероятнее всего, именно эта точка зрения и является правильной, осталось лишь понять, каков вклад каждого из трех направлений, и пока ясности здесь нет.
Как замедлить старение
Так как старение — это длительный и сложный процесс, затрагивающий разные уровни организации живого и включающий множество механизмов, единой таблетки от него ждать не приходится. Более того, если считать, что пагубные возрастные явления — продолжение тех процессов, которые необходимы юным организмам, борьба за лишние годы может парадоксальным образом сократить продолжительность и качество жизни. И у нас уже есть результаты, доказывающие, что попытки отсрочить старение «в лоб» не работают: например, в исследовании, продолжавшемся больше 30 лет, ученые не нашли никакой связи между активным использованием антиоксидантов — любимых добавок тех, кто верит в разрушительное влияние окислительного стресса, — и продолжительностью жизни.
Кроме того, есть данные, показывающие, что прием антиоксидантов может увеличивать риск развития рака. Можно предположить, что такой эффект связан с тем, что антиоксиданты снижают окислительный стресс для всех клеток, в том числе и для тех, в которых появились мутации, повышающие риск их перерождения. К тем же плачевным результатам может привести и включение в клетках фермента теломеразы, который удлиняет теломеры: помогая клеткам продолжать делиться, теломераза может резко увеличивать вероятность развития опухолей. И хотя пока у нас нет большого количества релевантных исследований, мы знаем, что восстановление активности теломеразы — обязательный шаг практически для всех типов раковых перерождений.
Но хотя чудодейственных препаратов от старения в обозримой перспективе не появится, кое-что ученые предложить могут. Так как многие патологические возрастные изменения связаны с генерацией энергии и синтезом новых молекул, разумное ограничение калорий может несколько замедлить эти процессы. Также недостаток калорий заставляет организм использовать собственные ресурсы, стимулируя тем самым уничтожение неработающих клеток — тех самых, которые не дают тканям нормально работать и стимулируют воспаление. Но насколько следует снижать калорийность пищи и какова величина эффекта для людей, пока сказать сложно.
Более того, многочисленные исследования в области борьбы с лишним весом и ожирением, а также повседневный опыт каждого из нас доказывают, что массовое внедрение стратегий снижения калоража вряд ли возможно. По этой причине ученые активно ищут так называемые миметики ограничения калорий, то есть препараты, которые позволяют добиться такого же эффекта, что и голодание, но без реального уменьшения количества еды. Эти вещества блокируют определенные реакции, которые в норме происходят при приеме пищи. В результате человек ест, но его организм как бы не видит поступающих калорий. На сегодняшний день несколько подобных препаратов, изначально разрабатывавшихся не как средства отсрочить старение, а для лечения, например, диабета, активно исследуются на предмет их способности замедлять патологические эффекты старения без снижения калорийности рациона.
Другая стратегия, которая, возможно, способна замедлить старение, связана с тренировкой систем ответа на стресс. Идея заключается в том, что умеренное напряжение организма, скажем, путем закаливания или физических упражнений, усиливает выделение свободных радикалов, которые признаются одними из главных драйверов старения адептами всех направлений. Такой небольшой всплеск АФК хотя и повреждает клетки, но при этом запускает системы адаптации, которые позволяют организму лучше справляться с более мощными стрессовыми воздействиями. Но опять же, пока не существует каких-то прописанных алгоритмов и норм для такой тренировочной стрессовой подготовки.
Грустная новость заключается в том, что пока ни одна из предлагаемых стратегий не помогла радикально продлить жизнь людям, хотя на других видах это получалось. При этом мы знаем, что есть семьи и даже целые популяции, в которых долгожительство является нормой. Исследователи активно изучают геномы таких людей и уже обнаружили некоторое количество генов, связанных с высокой продолжительностью жизни. К удивлению ученых, такие гены оказались неодинаковыми у долгожителей из разных регионов мира. Это может указывать как на то, что существует несколько способов замедлять старение, так и на то, что внешние условия вроде диеты или образа жизни могут стимулировать нашу способность жить дольше. Очевидно, в ближайшие годы мы узнаем много нового о механизмах старения и о возможности влиять на них и будем в состоянии наконец на практике проверить, может ли предельный средний возраст человека превышать 120 лет.
