Ирина Антонова стала частью коллектива музея в 1945 году, придя на должность научного сотрудника отдела западноевропейского искусства. Затем проходила обучение в аспирантуре при музее, изучая искусство Италии эпохи Возрождения. Должность директора заняла в 1961 году и руководила музеем до 2013-го.
Благодаря ее авторитету крупнейшие музеи мира стали предоставлять ГМИИ произведения из своих коллекций. Ирине Антоновой удалось показать в Москве мировые художественные шедевры, в числе которых «Джоконда» Леонардо да Винчи (1974), «Венера Урбинская» Тициана (2000), «Святой Себастьян» Антонелло да Мессины (2006), «Антея» Пармиджанино (2008) и другие.
За это время музей стал также одной из главных музыкальных площадок Москвы: здесь с 1981 года проходит ежегодный Международный фестиваль «Декабрьские вечера Святослава Рихтера», который Ирина Антонова создала вместе со всемирно известным пианистом.
Антонова активно способствовала возвращению забытых имен коллекционеров, в частности Сергея Щукина и Ивана Морозова, а также поддержала инициативу Ильи Зильберштейна, открыв в январе 1994 года Музей личных коллекций (ныне — Отдел личных коллекций) в составе ГМИИ.
В настоящее время 98-летняя Ирина Антонова продолжает работать в музее в качестве президента. Она организовывает цикл встреч для третьего возраста (55+) и читает лекции в рамках этой программы, а также принимает участие в разработке концепций крупных выставочных проектов и регулярно записывает выпуски своей авторской передачи «Пятое измерение» на телеканале «Культура».
